“联”音 | 临床科研思路及成果转化

2020年5月,钟南山院士团队有关“新冠肺炎的危重症预测模型”的论文在国际权威杂志JAMA Internal Medicine(IF: 18.7)正式发表[1];同月,李兰娟院士课题组基于新冠肺炎患者的临床数据,科学地构建了一个可用于早期预测新冠肺炎患者预后的模型,对于临床工作具有重要的指导意义[2]。两篇研究都能将成功抗击新冠肺炎的诊疗经验准确、有效地分享给其他国家,助力抗击疫情。他们的研究成果无疑是临床科研的典范,分析他们的科研成果,总结临床科研的特点,对临床科研的开展具有极大的推进作用。

一、什么是临床科研

临床科研是指以病人为主要研究对象、从临床实际出发的医学科学研究,通过有组织的科学行为,解答临床工作中遇到的疑难问题,提高临床诊治水平并进行有效的防治,达到保障人类健康和促进社会进步的目的[12]。临床医生因为常常面对着:1)临床工作繁忙、科研经历不足;2)科研意识薄弱,不知道该从何入手;3)不具备跨学科背景,手中数据不知如何处理;4)科研经费等问题,到底要不要做科研已经成为一个老生常谈的问题。了解临床科研流程及基本方法往往能够事半功倍。

二、临床科研流程图

三、临床问题的切入点

临床医疗工作是医生的日常工作,患者是临床科研得天独厚的资源。只有从临床观察中发现问题、解决问题,才能提高医生的医疗技术水平,使患者受益。临床问题可以概括为以下五个方面:分布问题、病因问题、诊断问题、治疗问题,和预后问题。面多各种各样的临床问题,如何选择一个较好的科研切入点,可以从以下7个方面入手:

累积性——选取本院或本科室的优势病种,进行治疗方案的总结和经验的累积;

前瞻性——当面对治疗效果不理想的方案,积极尝试新方案,一旦发现有效尽快完成临床试验注册登记,开展前瞻性临床研究;

特例性——由于中国人口基数大,罕见病其实并不“罕见”,应积极发现某些少见病种或者少见病种的特殊表现,进行总结并分享给他人,让更多的人认识这个疾病;

稀缺性——个案报告其实是不能忽略的。当没有标准的治疗方案的时候,临床医生突发奇想引入一个新的治疗方案且奏效了,记录下来推荐给他人,或许能为其他临床工作者指出一条新的思路;

创新性——尽量不要研究已经达成共识的临床问题,跳出惯性思维,大胆去发现新的东西。两个理论上看起来毫无相关的疾病和药物可能在实际环境下有一些潜在的联系;

预测性——疾病的复发、生存期或治疗疗效的预测,一直都是临床科研的热点;

争议性——通过调查国内外研究现状,重点关注临床上有争议的问题,探寻最佳的方案。

有了大概的切入点或者思路就可以提出一个具体的临床问题,这时候常常会基于PICO原则来形成一个良好的临床问题框架,提升科研人员的研究效率[3]。举例说明发表在PLoS One的一篇文章,P(Patient/Population=结节性硬化综合征或散发性淋巴管平滑肌瘤病患者),I(Intervention/Exposure=停用依维莫司),C(Comparison=继续使用依维莫司),O(Outcome=血管平滑肌脂肪瘤反弹增长)。


四、常见临床研究类型

确定了科研方向,需要有一个对课题的设计,下图总结了常用的临床研究方法及其大致分类[4-8]。


五、证据等级金字塔


基于不同的临床研究类型,1979年,证据等级第一次被提出;1989年,Sackett进一步地将其发展为临床研究证据金字塔[9]。金字塔从下往上,可以看成对研究设计上限的考察,即针对同一个研究问题,一层一层往上,研究数量越来越少、因果关系越来越强、利用的信息越来越多。最底层的为体外实验和动物实验,间接提示干预措施在人体可能出现的作用;专家意见、观点是对上述信息以及临床、研究经验的综合判断;病例报告结合专家意见以及具体案例进行分析,更客观地反应干预措施可能的效应;病例系列整合了个体的病例报告,探索使用干预措施的群体是否都会出现这个效应;但是病例系列中的效应可能不是由干预措施引起的,于是病例对照研究可以判断干预和结果是否存在相关性;考虑到时间相关性,队列研究通过对研究对象的随访,判断效应是否由干预措施引起;由于存在未知的混淆因素而影响结局,随机对照试验(RCT)确保了除干预措施外其他因素都一致,作为评价干预措施的金标准;大样本量的RCT成本高、周期长,系统综述和Meta分析则可以个小样本的RCT得出精确度更高、实用性更强的结果。总结来说,我们经常听到的Meta分析和RCT并不是凭空而来,都要从最基础的证据出发,不断推论、强化因果,最终积累出可以定性的证据,为临床所依据[10]。


六、临床科研成果转化

当有了初级成果后,如何把成果转化成一个长期的效益造福于患者,这其实是一个周期漫长、投入巨大的工程。医学成果转化的成果与否取决于以下几个方面:

(一)完善的规章制度和法律法规:医疗卫生机构需要一套实操指引来指导成果转化工作,包括对科研成果相关综合性管理规定、专项管理规定等;

(二)资金支持:包括争取国家经费,以及医院对每个学科/科室的资金支持;

(三)优秀的成果和复合型人才:包括适合转化的优秀成果,以及拥有临床、技术、管理、商业等多个领域背景的复合型人才;

(四)科研导向:医疗机构应该提高科研导向作用,除了完成科研指标,还应该考虑专利或开展科研成果转化的工作。让科研不仅仅成为晋升的手段,而是研究成果对学科发展等方面能起到一些作用;

(五)概念验证和中试:项目转化过程中,不仅需要临床基础经验,还需要有工科背景的专业人才和机构来承担概念验证及中试。



七、总结

爱因斯坦的名言”The definition of INSANITY is doing the same thing over and over and expecting different results” 其实很好地形容了日常的临床科研工作——不断重复同一件事并期待不同结果。科研首先应为临床服务,为患者需求服务,才能发挥其最大价值。希望让科研围着患者转,医生以患者需求为导向,对待患者像对待精雕细琢的艺术品一样,甚至可以预测病人的病情,千方百计找到新的方法对付疾病,才是科研与临床工作的真谛。根据《国家临床医学研究中心五年(2017~2021年)发展规划》,到2021年,我国将建成100家左右的国家临床医学研究中心,实现主要疾病领域和临床专科全覆盖[11]。相信以协作创新为基础的体系,能充分发挥临床数据的“中国优势”,中国将会有更多的高质量临床科研成果。

 

参考文献

1.Liang, W., Liang, H., Ou, L., Chen, B., Chen, A., & Li, C. et al. (2020). Development and Validation of a Clinical Risk Score to Predict the Occurrence of Critical Illness in Hospitalized Patients With COVID-19. JAMA Internal Medicine, 180(8), 1081. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.2033.

2.Xie, J., Shi, D., Bao, M., Hu, X., Wu, W., & Sheng, J. et al. (2020). A Predictive Nomogram for Predicting Improved Clinical Outcome Probability in Patients with COVID-19 in Zhejiang Province, China. Engineering. doi: 10.1016/j.eng.2020.05.014.

3.Guyatt, G., Rennie, D., Meade, M., & Cook, D. (2008). Users' guides to the medical literature.

4.Szklo, M., & Nieto, F. (2007). Epidemiology. Sudbury, Massachussets: Jones and Bartlett.

5.Hulley, S., Cummings, S., & Browner, W. (2015). Designing Clinical Research. Philadelphia: Wolters Kluwer.

6.Chew, B. (2019). Planning and Conducting Clinical Research: The Whole Process. Cureus. doi: 10.7759/cureus.4112.

7.Hartung, D., & Touchette, D. (2009). Overview of clinical research design. American Journal Of Health-System Pharmacy, 66(4), 398-408. doi: 10.2146/ajhp080300.

8.Chidambaram, A., & Josephson, M. (2019). Clinical research study designs: The essentials. PEDIATRIC INVESTIGATION, 3(4), 245-252. doi: 10.1002/ped4.12166.

9.Sackett, D. (1989). Rules of Evidence and Clinical Recommendations on the Use of Antithrombotic Agents. Chest, 95(2), 2S-4S. doi: 10.1378/chest.95.2_supplement.2s.

10.从研究设计和证据质量看循证金字塔. (2020). Retrieved 4 September 2020, from https://zhuanlan.zhihu.com/p/20486273

11.放大临床科研“中国优势”.(2020).Retrieved3September2020,fromhttp://health.people.com.cn/n1/2019/0219/c14739-30804911.html.

12.孔垂泽. 勿忘临床之源:从医35年临床科研工作的感悟[J]. 中华泌尿外科杂志, 2020, 31(4): 241-242.